L’anoressia nervosa (AN) è un disturbo alimentare grave e spesso cronico (Herpertz et al., 2018; Watson et al., 2019), caratterizzato da restrizione alimentare, basso peso corporeo, intensa paura di ingrassare e distorsione dell'immagine corporea. Nonostante l’aumento dei ricoveri degli ultimi anni (D et al., 2023; Skowron et al., 2020), la fisiopatologia dell’AN rimane complessa e non completamente chiarita.
Negli ultimi anni, l’asse microbiota–intestino–cervello (GBA) è emerso come un elemento chiave nella comprensione dei disturbi metabolici e psichiatrici, inclusa l’AN (Woo & Alenghat, 2022; Andreani et al., 2024; Nohesara et al., 2023). Parallelamente, la ricerca sui meccanismi epigenetici – modifiche dell’espressione genica indipendenti dalla sequenza del DNA (Steiger et al., 2023) – ha dimostrato alterazioni in geni coinvolti nella regolazione dell'appetito, del peso e dell'umore (Remely & Haslberger, 2017; Cuevas-Sierra et al., 2019).
Sebbene microbiota ed epigenetica siano stati studiati separatamente nell’AN (Seitz et al., 2020; Käver et al., 2024), il loro potenziale ruolo interattivo rimane quasi inesplorato: una ricerca sistematica (ottobre 2024) ha identificato pochi articoli che menzionavano entrambi gli aspetti, ma nessuno che ne analizzasse le interazioni nell’AN.
Tuttavia, modelli microbico-epigenetici sono già stati descritti in condizioni correlate, come obesità e depressione, che condividono con l’AN alterazioni della diversità microbica, disregolazione del metabolismo energetico e perturbazioni emotive (Käver et al., 2024; Park et al., 2019). Dato che l’AN presenta il più alto tasso di mortalità tra i disturbi psichiatrici e recidive superiori al 50% (Hoang et al., 2014; Khalsa et al., 2017), comprendere tali interazioni è essenziale per sviluppare approcci terapeutici più mirati.
Microbiota ed epigenetica nell’AN
Il microbioma umano è una vasta fonte di stimoli ambientali che influenzano fisiologia e fenotipo dell’ospite (Woo & Alenghat, 2022). Nell’AN, numerosi studi mostrano una disbiosi caratterizzata da:
→ riduzione dei produttori di SCFA (es. Faecalibacterium, Roseburia);
→ aumento dei degradatori di mucina (es. Methanobrevibacter smithii, Akkermansia) (Seitz et al., 2020; García & Gutierrez, 2023; Zhao et al., 2024).
Questa configurazione microbica favorisce permeabilità intestinale, infiammazione e ridotta produzione di SCFA, con parziale ripristino dopo recupero ponderale (Andreani et al., 2024; Schulz et al., 2021).
Parallelamente, nei pazienti con AN sono state identificate alterazioni epigenetiche, incluse modificazioni nella metilazione del DNA e pathway della leptina, implicati nella regolazione dell’appetito e del bilancio energetico (Steiger et al., 2019; Käver et al., 2024). Molte di queste modificazioni risultano reversibili dopo la riabilitazione nutrizionale, suggerendo che la malnutrizione e la disbiosi possano agire come fattori trainanti.
Gli SCFA, ridotti nell'AN, svolgono un ruolo epigenetico fondamentale: modulano l’attività degli enzimi epigenetici, influenzano la struttura della cromatina e promuovono la secrezione di ormoni della sazietà (Li et al., 2018; Psichas et al., 2015).
Interazioni microbico–epigenetiche: evidenze da obesità e depressione
Tre principali meccanismi collegano microbiota ed epigenetica (Woo & Alenghat, 2022):
→ Disponibilità di donatori di metile, derivati da metaboliti microbici (es. folati, vitamina B12, betaina).
→ Modulazione degli enzimi epigenetici (DNMT, HDAC, HAT).
→ Alterazioni dei pathway cellulari dell’ospite che influenzano i modelli epigenetici.
Nell’obesità, cambiamenti microbici influenzano la metilazione di geni metabolici, come FFAR3, mentre nella depressione alterazioni del microbiota modulano geni coinvolti nella sintesi della serotonina e nelle risposte allo stress (Kulikova & Kulikov, 2019; Nohesara et al., 2023). Questi dati offrono un modello interpretativo applicabile anche all’AN.
Influenza del microbiota sulla metilazione del DNA
Il microbiota contribuisce alla disponibilità di donatori di metile attraverso metaboliti chiave (Crider et al., 2012). Alterazioni del profilo SCFA e della dieta influenzano:
- vie energetiche,
- regolazione dell’appetito,
- pathway neuroendocrini.
Nell’AN, la ridotta disponibilità di nutrienti e SCFA può teoricamente ridurre la metilazione di loci chiave, contribuendo alla disregolazione dell’appetito e dell'umore.
Influenza del microbiota sulle modifiche istoniche
Gli SCFA, in particolare il butirrato, agiscono come potenti inibitori delle HDAC, modulando:
- accessibilità del DNA,
- trascrizione genica,
- differenziazione degli adipociti.
I modelli animali confermano che la deprivazione microbica altera i pattern epigenetici e che l’integrazione di SCFA può ripristinarli (Krautkramer et al., 2016).
Nell’AN, la riduzione di glucosio e SCFA può contribuire alla disregolazione del metabolismo energetico e dei circuiti della ricompensa.
Influenza del microbiota sui microRNA e lncRNA
RNA non codificanti (miRNA, lncRNA) regolano la sintesi proteica e l’attività epigenetica. La loro espressione è modulata:
dalla nutrizione, dai metaboliti microbici e dalla disbiosi intestinale.
Nell'obesità e nella depressione specifici miRNA risultano associati a taxa microbici chiave (Tarallo et al., 2022; Chen et al., 2022). Nell’AN, l’unico dato preliminare indica l’ipermetilazione del miR-340 come fattore che aumenta la vulnerabilità all’anoressia basata sull’attività nei modelli animali (Schroeder et al., 2018).
Implicazioni e direzioni future
Nonostante le solide evidenze di alterazioni microbiche ed epigenetiche nell’AN, la loro interazione non è stata ancora studiata. Tuttavia, analogie condivise con obesità e depressione (riduzione SCFA, infiammazione, disregolazione dell’asse HPA) suggeriscono un quadro comune di interconnessione.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12370852/