Esposoma, asse microbiota–intestino–cervello e prospettive dalla Sardegna

Introduzione

Quando pensiamo all'inquinamento ambientale, siamo abituati a immaginare qualcosa che si trova "fuori" dal nostro organismo: l'aria che respiriamo, l'acqua, il suolo, le emissioni industriali.

Ma l'ambiente non è realmente separato dalla nostra biologia.

Durante tutta la vita siamo esposti a una combinazione complessa di sostanze chimiche, fattori fisici, alimentazione, farmaci, infezioni e condizioni ambientali. Questa esposizione cumulativa viene definita esposoma e rappresenta oggi uno dei concetti più interessanti della medicina ambientale.

La ricerca sta iniziando a mostrare che l'esposoma potrebbe interagire con un sistema biologico che fino a pochi anni fa veniva considerato quasi esclusivamente in relazione alla digestione: il microbiota intestinale.

Il microbiota, infatti, non è soltanto una comunità di microrganismi che vive nell'intestino. È un ecosistema metabolicamente attivo, capace di trasformare molecole, produrre metaboliti, interagire con la barriera intestinale e modulare il sistema immunitario. È inoltre inserito in una rete di comunicazione bidirezionale con il cervello, il cosiddetto asse microbiota–intestino–cervello.

Da questa prospettiva emerge una domanda particolarmente interessante: alcuni contaminanti ambientali potrebbero modificare il microbiota e, attraverso di esso, influenzare alcuni dei sistemi che collegano intestino, immunità e cervello?

La risposta della ricerca non è ancora definitiva, ma le evidenze stanno diventando sempre più consistenti.

Dal singolo contaminante all'esposoma

Il concetto di esposoma nasce dalla consapevolezza che raramente una persona è esposta a una sola sostanza.

Metalli pesanti, pesticidi, idrocarburi policiclici aromatici, policlorobifenili, diossine, PFAS, particolato atmosferico, ftalati e microplastiche possono entrare in contatto con l'organismo attraverso vie differenti. Possiamo respirarli, ingerirli attraverso acqua e alimenti oppure entrarvi in contatto attraverso l'ambiente.

Queste esposizioni, inoltre, non sono necessariamente isolate. Possono sovrapporsi nel tempo e interagire con caratteristiche individuali come genetica, età, alimentazione, metabolismo, farmaci, stato immunitario e composizione del microbiota.

È proprio questo uno dei motivi per cui l'esposoma rappresenta un'evoluzione importante rispetto alla tradizionale tossicologia, che spesso tende a studiare una sostanza alla volta.

Il microbiota si trova esattamente al centro di questa complessità.

Il tratto gastrointestinale costituisce infatti una delle principali superfici di interazione tra l'organismo e l'ambiente. Le comunità microbiche intestinali possiedono un repertorio enzimatico estremamente ampio e possono trasformare numerose molecole esogene. Di conseguenza, un contaminante può modificare il microbiota, ma il microbiota può a sua volta modificarne il destino biologico.

Non si tratta quindi di una relazione unidirezionale.

L'ambiente può modificare il microbiota e il microbiota può modificare la risposta dell'organismo all'ambiente.

Quando l'inquinamento lascia una firma nel microbiota

Uno degli studi più interessanti in questo campo è stato pubblicato nel 2024 su Nature Communications da De Filippis e colleghi.

I ricercatori hanno analizzato il microbioma intestinale di 359 adulti residenti in aree della Campania caratterizzate da differenti livelli di pressione ambientale. Lo studio ha evidenziato differenze nella composizione complessiva del microbioma tra i gruppi di esposizione e, soprattutto, modificazioni delle sue caratteristiche funzionali.

Nei soggetti maggiormente esposti sono risultati arricchiti geni microbici coinvolti nella degradazione di xenobiotici e nella resistenza ai metalli. È stato inoltre osservato un rapporto tra alcune caratteristiche funzionali del microbioma e i livelli ematici di contaminanti, comprese diossine e metalli pesanti.

Questo risultato è particolarmente interessante perché introduce un concetto più sofisticato rispetto alla semplice idea di "disbiosi".

L'esposizione ambientale potrebbe infatti esercitare una pressione selettiva sul microbiota, favorendo microrganismi e funzioni metaboliche utili alla tolleranza o alla trasformazione di determinate sostanze.

Il microbiota potrebbe quindi conservare una sorta di firma biologica dell'esposizione ambientale.

Naturalmente, uno studio osservazionale non dimostra che questa modificazione sia necessariamente dannosa né che sia responsabile di una specifica patologia. Dimostra però che il microbioma umano è sensibile al contesto ambientale in cui viviamo.

Metalli pesanti: quando intestino e cervello si incontrano

Tra i contaminanti maggiormente studiati troviamo piombo, mercurio, cadmio e arsenico.

Le loro proprietà tossicologiche sono note da tempo, ma negli ultimi anni l'attenzione si è spostata anche verso il microbiota come possibile mediatore degli effetti dell'esposizione.

Una revisione sistematica pubblicata nel 2024 ha analizzato gli studi animali disponibili sull'esposizione a piombo, manganese, cadmio e mercurio, evidenziando associazioni tra esposizione ai metalli, modificazioni del microbiota intestinale e alterazioni neurochimiche o comportamentali. Gli autori sottolineano tuttavia che la maggior parte delle evidenze disponibili è ancora preclinica.

Anche una revisione sistematica sugli studi nell'uomo ha individuato associazioni tra esposizione ad arsenico, piombo, mercurio e cadmio e modificazioni della composizione del microbiota intestinale.

Il possibile meccanismo è complesso. I metalli possono alterare direttamente l'ecosistema intestinale e la funzione della barriera, mentre il microbiota può modificare la biodisponibilità e il metabolismo di alcune forme di metalli.

Da qui potrebbe originarsi una cascata biologica nella quale alterazioni microbiche, permeabilità intestinale, stress ossidativo e risposta immunitaria interagiscono con i sistemi di comunicazione intestino-cervello.

Ma anche in questo caso è fondamentale mantenere il rigore scientifico: associazione non significa causalità e gli studi disponibili non consentono di affermare che l'esposizione a un determinato metallo provochi, attraverso il microbiota, una specifica condizione neurologica.

Pesticidi e asse microbiota–intestino–cervello

I pesticidi rappresentano un'altra categoria di particolare interesse perché l'esposizione può essere cronica e a basse dosi e può avvenire anche attraverso l'alimentazione.

La revisione di Matsuzaki e colleghi ha analizzato il rapporto tra pesticidi, microbiota e asse intestino-cervello, evidenziando come diversi pesticidi possano modificare la composizione e le funzioni delle comunità microbiche intestinali. Gli autori hanno proposto un possibile modello nel quale l'alterazione del microbiota potrebbe contribuire a modificare la barriera intestinale, l'immunità e la comunicazione con il sistema nervoso.

Il punto cruciale è che si tratta ancora di un'area di ricerca in evoluzione.

Non possiamo quindi passare direttamente dalla dimostrazione che un pesticida modifica il microbiota alla conclusione che quel pesticida provochi una determinata patologia neurologica o psichiatrica.

Possiamo però riconoscere che il microbiota rappresenta un potenziale intermediario biologico attraverso il quale l'esposizione ambientale può interagire con la fisiologia dell'organismo.

PCB, diossine e recettore AhR

Tra i contaminanti di particolare interesse per il microbiota troviamo PCB e diossine. Uno dei meccanismi biologici più importanti coinvolge il recettore degli idrocarburi arilici, AhR. AhR è un recettore sensibile a numerose molecole di origine ambientale, ma svolge anche funzioni fisiologiche fondamentali nell'intestino. È coinvolto nella regolazione della barriera mucosale, dell'immunità e dell'interazione tra metaboliti microbici e cellule dell'ospite.

Questo rende AhR una sorta di punto d'incontro tra ambiente, microbiota e sistema immunitario. Gli studi sperimentali hanno dimostrato che l'esposizione a composti diossina-simili, come TCDD e PCB126, può modificare la composizione del microbiota e l'omeostasi intestinale. Nel caso del PCB126, modelli animali hanno evidenziato alterazioni della comunità microbica, aumento dell'infiammazione intestinale e modificazioni metaboliche.

Ancora più interessante è il fatto che in modelli sperimentali la disbiosi indotta dal PCB126 è stata associata a un aumento di segnali proinfiammatori anche a livello cerebrale.

Questi risultati non dimostrano che lo stesso meccanismo avvenga nell'uomo, ma mostrano come sia biologicamente plausibile un percorso che colleghi xenobiotico, microbiota, infiammazione intestinale e neuroinfiammazione.

PFAS: il microbiota non è soltanto uno spettatore

I PFAS, le cosiddette "forever chemicals", costituiscono una delle classi di contaminanti oggi maggiormente studiate per la loro straordinaria persistenza ambientale.

Le evidenze stanno mostrando che il loro rapporto con il microbiota potrebbe essere molto più complesso di quanto si pensasse.

Studi epidemiologici hanno associato l'esposizione prenatale ai PFAS a modificazioni della composizione del microbiota infantile.

Ma un risultato particolarmente interessante è arrivato nel 2025, quando è stato dimostrato sperimentalmente che diversi batteri intestinali umani possono bioaccumulare PFAS. Alcune specie, tra cui Bacteroides uniformis, hanno mostrato una particolare capacità di interagire con queste sostanze.

Questo risultato modifica ancora una volta il modo in cui possiamo interpretare il microbiota.

Non è semplicemente una vittima passiva dell'esposizione e può diventare parte attiva del destino biologico dello xenobiotico.

Microplastiche: particelle, additivi e microbiota

Le microplastiche rappresentano un problema ancora più complesso perché non sono soltanto particelle fisiche.

Possono interagire con la superficie intestinale, modificare le condizioni del microambiente e trasportare o rilasciare sostanze chimiche associate alla matrice plastica, compresi alcuni additivi.

Gli studi preclinici hanno evidenziato modificazioni del microbiota, aumento della permeabilità intestinale, stress ossidativo e infiammazione dopo esposizione a microplastiche.

Le evidenze nell'uomo sono ancora relativamente limitate e metodologicamente eterogenee, ma una revisione sistematica recente ha evidenziato possibili modificazioni della composizione e delle funzioni metaboliche del microbioma umano in relazione all'esposizione a microplastiche.

Anche qui è importante non anticipare le conclusioni.

La presenza di microplastiche nell'organismo non significa automaticamente che esse provochino una malattia. La domanda scientifica è piuttosto quale dose, quale tipo di particella, quale durata dell'esposizione e quali caratteristiche individuali siano necessarie affinché si produca un effetto biologicamente rilevante.

E la Sardegna?

È a questo punto che il tema diventa particolarmente interessante.

La Sardegna presenta territori caratterizzati da una lunga storia di attività minerarie, metallurgiche, petrolchimiche e industriali. Alcune di queste aree sono state riconosciute come Siti di Interesse Nazionale, SIN, cioè aree di particolare rilevanza ambientale nelle quali sono previste attività di caratterizzazione, monitoraggio, messa in sicurezza e, quando necessario, bonifica.

Tra i SIN sardi rientrano il Sulcis-Iglesiente-Guspinese e Porto Torres.

Il progetto SINTESI Sardegna, avviato nel 2026, sta integrando dati ambientali, epidemiologici e sanitari relativi a questi territori con l'obiettivo di migliorare la comprensione della relazione tra esposizioni ambientali e salute e di supportare le politiche di prevenzione.

Questa prospettiva è particolarmente interessante perché nei territori caratterizzati da una storia industriale non esiste quasi mai un'unica esposizione.

Esiste piuttosto una combinazione di contaminanti, vie di esposizione, durata dell'esposizione e caratteristiche individuali.

Ed è proprio questo il contesto nel quale il concetto di esposoma acquista il suo significato più completo.

Cosa sappiamo delle esposizioni nella catena alimentare sarda?

La letteratura scientifica ha documentato nel tempo la presenza di differenti contaminanti in alcune matrici alimentari e ambientali della Sardegna.

Uno studio condotto su 80 campioni di latte ovino provenienti da un'area industrializzata dell'Isola ha analizzato diossine, furani e PCB. I livelli complessivi risultavano entro i limiti normativi per il consumo umano, mentre in alcuni campioni i PCB diossina-simili superavano l'action level considerato dagli autori.

Un successivo programma di monitoraggio nelle aree industriali di Porto Torres e presso la discarica di Calancoi ha valutato diossine, PCB e diversi metalli nel latte ovino, rilevando concentrazioni inferiori ai limiti normativi.

Questi risultati apparentemente differenti sono in realtà molto importanti perché ricordano che non è corretto parlare genericamente di "contaminazione del latte sardo". La valutazione deve sempre tenere conto della matrice, del territorio, del contaminante, della concentrazione e del periodo di campionamento.

Anche nel comparto ittico sono state studiate sostanze appartenenti alla famiglia dei PFAS e degli ftalati. In esemplari di tonno rosso associati alla Sardegna sono stati rilevati PFOS, DEHP e MEHP, mentre il PFOA non risultava rilevabile.

Ancora una volta, la rilevazione di un contaminante in una matrice alimentare non equivale automaticamente a un rischio clinico. Per stabilire un rischio occorre conoscere l'esposizione effettiva, la dose assunta, la frequenza del consumo, l'assorbimento e la tossicità della sostanza.

Microplastiche e ftalati nei ricci di mare

Un dato particolarmente interessante arriva dall'ambiente marino.

Nel 2022 uno studio ha analizzato 22 esemplari di Paracentrotus lividus provenienti dalla Sardegna, rilevando microplastiche in 9 esemplari e livelli quantificabili di ftalati in 20. Complessivamente sono state identificate 23 microplastiche.

Gli autori hanno discusso la possibile rilevanza dell'esposizione umana associata al consumo delle gonadi.

Anche in questo caso, però, è importante mantenere una distinzione fondamentale: contaminazione della matrice, esposizione umana, dose interna ed effetto biologico sono quattro concetti differenti.

Il valore di questi studi non sta quindi nel generare allarme, ma nel documentare le possibili vie attraverso le quali gli inquinanti possono entrare negli ecosistemi e nella catena alimentare.

Un dato particolarmente interessante arriva dalla laguna di Santa Giusta

Tra gli studi condotti in Sardegna ce n'è uno che, per il tema del microbiota, merita un'attenzione particolare.

Nella laguna di Santa Giusta, nella Sardegna centro-occidentale, Floris e colleghi hanno studiato contemporaneamente l'ecologia microbica intestinale dei cefali, la composizione dei metalli nei tessuti e le caratteristiche dell'ambiente acquatico.

Lo studio ha evidenziato variazioni stagionali del microbiota intestinale dei pesci associate alle caratteristiche dell'ecosistema e alla composizione metallica dei tessuti. Gli autori hanno proposto il microbiota intestinale dei cefali come possibile indicatore biologico delle condizioni ambientali.

È importante essere molto chiari su ciò che questo studio dimostra e su ciò che non dimostra. Non è uno studio sul microbiota umano, non dimostra quindi che i metalli presenti nella laguna provochino disbiosi negli abitanti della zona.

È però una prova di principio molto interessante: in un ecosistema sardo reale, ambiente, contaminanti e microbiota intestinale risultano biologicamente interconnessi.

Questo concetto si inserisce perfettamente nella prospettiva One Health, nella quale la salute umana, quella animale e quella degli ecosistemi vengono considerate parti dello stesso sistema.

Dal microbiota al cervello: quale potrebbe essere il percorso?

Se mettiamo insieme le evidenze disponibili, emerge un modello biologico estremamente affascinante.

Un contaminante ambientale può raggiungere l'organismo attraverso l'aria o la dieta. Una parte può entrare in contatto con il microbiota intestinale, modificandone la composizione oppure esercitando una pressione selettiva sulle sue funzioni.

Il cambiamento del microbiota può a sua volta modificare la produzione di metaboliti, tra cui acidi grassi a corta catena, derivati del triptofano e acidi biliari.

Queste molecole non sono semplici prodotti di scarto.

Sono veri e propri segnali biologici capaci di interagire con cellule intestinali, sistema immunitario, metabolismo e sistema nervoso.

Contemporaneamente, una compromissione della barriera intestinale potrebbe aumentare il passaggio di componenti microbiche e amplificare l'attivazione immunitaria sistemica.

L'infiammazione periferica può comunicare con il sistema nervoso attraverso molteplici vie, comprese la segnalazione vagale, l'asse ipotalamo–ipofisi–surrene e i sistemi neuroimmunitari.

Il cervello, a sua volta, non è isolato da questi segnali.

Questo permette di ipotizzare una sequenza biologica del tipo:

esposoma → microbiota → metaboliti → barriera intestinale → immunità → segnalazione neuroimmune → cervello.

Ma questa sequenza deve essere interpretata come un modello meccanicistico di ricerca, non come una dimostrazione causale applicabile indistintamente a tutti i contaminanti e a tutte le patologie.

Cosa manca ancora in Sardegna?

La Sardegna possiede già molti degli elementi necessari per formulare una domanda di ricerca innovativa.

Abbiamo territori sottoposti a monitoraggio ambientale, studi epidemiologici, dati sulla contaminazione di alcune matrici alimentari, studi sugli organismi sentinella e un progetto istituzionale che sta integrando dati ambientali e sanitari.

Quello che manca è il collegamento sistematico di questi livelli nell'essere umano.

Immaginiamo, per esempio, di studiare una popolazione residente in un territorio interessato da una determinata pressione ambientale e di misurare contemporaneamente l'esposizione individuale ai contaminanti, il microbioma intestinale, il metaboloma, alcuni marcatori di infiammazione e integrità della barriera intestinale e gli outcome clinici.

Una piattaforma di questo tipo potrebbe utilizzare la shotgun metagenomics, che consente di studiare non soltanto quali microrganismi sono presenti, ma anche il loro potenziale repertorio funzionale.

La metagenomica potrebbe essere integrata con metabolomica fecale e plasmatica, analisi degli acidi grassi a corta catena, metabolismo del triptofano e degli acidi biliari, biomarcatori di esposizione e dati ambientali georeferenziati.

A quel punto sarebbe possibile iniziare a rispondere a una domanda molto più sofisticata: l'esposizione ambientale è associata a una specifica firma microbica e metabolica nell'uomo?

E, soprattutto, questa firma è associata a specifici biomarcatori biologici o outcome di salute?

Perché il periodo prenatale e l'infanzia meritano particolare attenzione

Un'ulteriore questione riguarda il momento in cui avviene l'esposizione.

Il microbiota intestinale non è un sistema statico. Nei primi anni di vita attraversa una fase di sviluppo estremamente dinamica e interagisce con la maturazione del sistema immunitario e con lo sviluppo dell'organismo.

Per questo motivo, l'esposizione ambientale durante la gravidanza e l'infanzia potrebbe avere caratteristiche differenti rispetto all'esposizione in età adulta.

Studi epidemiologici hanno associato l'esposizione perinatale a metalli, PFAS e pesticidi a modificazioni dello sviluppo del microbiota infantile.

Anche in questo caso, però, bisogna evitare interpretazioni deterministiche.

Una modificazione del microbiota infantile non significa automaticamente una conseguenza patologica futura.

Significa che esiste una possibile interazione tra esposizione ambientale, sviluppo del microbiota e maturazione immunometabolica, che merita di essere studiata con prospettive longitudinali.

Una nuova frontiera: l'esposoma microbiome-informed

La vera innovazione potrebbe quindi consistere nel superare la tradizionale domanda:

"Quale contaminante provoca quale malattia?"

per arrivare a una domanda molto più complessa:

"Come l'insieme delle esposizioni ambientali modifica i sistemi biologici che regolano la nostra risposta all'ambiente?"

In questo modello, il microbiota potrebbe diventare uno degli elementi centrali.

Non soltanto un indicatore della salute intestinale, ma una componente dinamica dell'esposoma.

Potrebbe riflettere la pressione ambientale, modificare la trasformazione degli xenobiotici, produrre metaboliti biologicamente attivi e contribuire alla regolazione dell'immunità e della comunicazione con il cervello.

Questo approccio potrebbe essere particolarmente interessante nei territori caratterizzati da esposizioni ambientali complesse, come alcune aree industriali e minerarie della Sardegna.

Conclusioni

La ricerca degli ultimi anni sta modificando profondamente il modo in cui interpretiamo il rapporto tra ambiente e salute.

L'esposizione a metalli pesanti, pesticidi, PCB, diossine, PFAS, particolato atmosferico e microplastiche non può più essere studiata esclusivamente considerando il contaminante e l'organo bersaglio.

Il microbiota rappresenta una possibile interfaccia biologica tra l'ambiente e l'organismo.

Le evidenze disponibili mostrano che gli xenobiotici possono modificare la composizione e le funzioni del microbiota e, contemporaneamente, che il microbiota può interagire con gli xenobiotici, trasformandoli o sequestrandoli.

Attraverso la produzione di metaboliti, la regolazione della barriera intestinale e la modulazione immunitaria, queste interazioni potrebbero avere conseguenze anche sulla comunicazione tra intestino e cervello.

In Sardegna questo tema assume un significato particolare.

L'Isola presenta territori con una lunga storia industriale e mineraria, matrici ambientali e alimentari che sono state oggetto di studi sulla presenza di contaminanti e, oggi, un progetto come SINTESI che punta a integrare ambiente e salute.

Ma manca ancora un tassello fondamentale: uno studio integrato sull'uomo capace di collegare esposizione ambientale, microbioma, metaboloma e salute.

È proprio questa, probabilmente, la prossima domanda da porsi.

Non soltanto Quanto è contaminato un territorio? ma Che cosa fa quell'esposizione alla biologia delle persone che lo abitano?

E forse il microbiota rappresenta uno dei luoghi nei quali questa risposta può essere cercata.

De Filippis F, Valentino V, Sequino G, et al. Exposure to environmental pollutants selects for xenobiotic-degrading functions in the human gut microbiome. Nature Communications. 2024;15:4482.

Matsuzaki R, Gunnigle E, Geissen V, et al. Pesticide exposure and the microbiota-gut-brain axis. The ISME Journal. 2023;17:1153–1166.

Van Pee T, Nawrot TS, van Leeuwen R, Hogervorst J. Ambient particulate air pollution and the intestinal microbiome: a systematic review of epidemiological, in vivo and in vitro studies. Science of the Total Environment. 2023;878:162769.

Floris R, Sanna G, Satta CT, et al. Intestinal Microbial Ecology and Fillet Metal Chemistry of Wild Grey Mullets Reflect the Variability of the Aquatic Environment in a Western Mediterranean Coastal Lagoon (Santa Giusta, Sardinia, Italy). Water. 2021;13:879.

Storelli MM, Scarano C, Spanu C, et al. Levels and congener profiles of polychlorinated dibenzo-p-dioxins, polychlorinated dibenzofurans and polychlorinated biphenyls in sheep milk from an industrialised area of Sardinia, Italy. Food and Chemical Toxicology. 2012;50:1413–1417.

Guerranti C, Cau A, Renzi M, et al. Phthalates and perfluorinated alkylated substances in Atlantic bluefin tuna specimens from Mediterranean Sea (Sardinia, Italy): Levels and risks for human consumption. Journal of Environmental Science and Health, Part B. 2016;51:661–667.

Raguso C, Grech D, Becchi A, et al. Detection of microplastics and phthalic acid esters in sea urchins from Sardinia (Western Mediterranean Sea). Marine Pollution Bulletin. 2022;185:114328.

Lindell EA, et al. Human gut bacteria bioaccumulate per- and polyfluoroalkyl substances. Nature Microbiology. 2025;10:1630–1647.

ARES Sardegna. Progetto SINTESI – Salute e Ambiente nei SIN della Sardegna. 2026.